Нобелевские по физиологии и нейрохимии (до 2014)

Изменено: 01.05.2015 Posted on

Физиология  Нейрофизиология и нейрохимия  Органы чувств

11 14 61 67 81 2000-04-14

Нервную систему в древности описал Гален в рамках гуморальной теории Гиппократа и Платона, «жидкостей» и «пневмы», выделив трубки и «желудочки» мозга аналогично ЖКТ и ССС. В Новое время Декарт описал “свет” и зрение схемой рефлексов, когда воздействия на тело открывают отверстия в полостях мозга и по нервам “животные духи” передаются в нужные части тела. В 18 веке установили, что эта передача осуществляется электрическим путем и из биоэлектричества Гальвани, реакций нервов и лапок лягушки на касания металла, возникло новое учение об электричестве. Вспомнили разряды электрического ската (Torpedo, шоковые терапии, Скрибоний Ларг рекомендовал в Риме 1 в.) против падагры, головной боли и эпилепсии, а электрическую батарею (эл.Гальвани) Вольта сравнивал с пластинками электрических рыб.   “Животное” (био)электричество 18 века, революция Гальвани не сводились к металлическому, «контактному» Вольта (1891) и электрохимии Дэви и Фарадея, Берцелиус связывал их с «контакными явлениями» катализа (ферментов) и «жизненной силой». Электробиологию продолжала школа Гальвани, Л.Нобили и К.Маттеучи, в школе «натурфилософов» И.Мюллера Эмиль Дюбуа-Реймон показал, что нервные импульсы связаны с отрицательным электричеством, его распространение по нервам как проводам (1848), одновременно с обобщением понятий «Сохранения силы» и энергии Гельмгольца. Но Гельмгольц, связавший нервные клетки и волокна в целое – нейрон, в диссертации “О строении нервной системы безпозвоночных” (1842), определил скорость импульса в нервах лягушки всего в 30 м/с, 100 км/ч. Это заменяло модель “провода” на волны или химию (кабеля или бикфордова шнура) и электрохимики “новой волны” 80-х, “ионисты” Нернст, Оствальд и Бернштейн развили ионную — мембранную гипотезу. Связь преобразований энергии Гельмгольца и др.с другой стороны развили отмеченные НП по химии 1968 и 78 Онсагер, Митчелл и др.

Гельмгольц развил и теории чувств, зрения и слуха, связывая физиологию и физику. После измерения скорости нервного импульса (1850) в 1853 г. он объяснил аккомодацию – фокусировку зрения на близких и дальних предметах.

Биологи же развивали анатомию и гистологию, клеточную теорию. В Италии Камилло Гольджи  окрашивал ткани нитратом серебра, которое селективно поглощалось нервами, восстанавливаясь, как на фотографии, показывая черным цветом их отростки – крупный – аксон и мелкие – дендриты, связи нервной системы и других клеток организма, выявив микроанатомию мозга. Гольджи выступал против понятия нейрона (из тела и отростков нервной клетки – связей с другими) Гельмгольца и В.Вальдейера (1891), показав их типы, связь мозга с телом через аксоны спинного мозга и др. Рамон-и-Кахаль дополнил его окраску серебром солями золота, показавшими и тончайшие отростки нейронов, начиная с эмбриональной стадии развития НС. В головном и спинном мозге серое и белое вещество объяснили как комплексы нейронов, соединенных отростками. В результате компромисса НП в 1906 г. (Б 06) дали ему и Гольджи за создание метода. После Нобелевской премии в области медицины и физиологии 1904 года «За работу по физиологии пищеварения» И.П.Павлову (Б 04) вышла и монография о рефлексах Шеррингтона.

Иван Петрович Павлов (1849-1936) развил далее науку о высшей нервной деятельности и русскую школу физиологии, после Сеченева, работавшего у Гельмгольца, с Менделеевым и Ковалевскими. Книга И.Сеченова «Рефлексы головного мозга» вызвала интерес к физиологии, а в лаборатории И. Циона он изучал влияние нервов на деятельность внутренних органов, секрет поджелудочной железы. Механицизм представлял системы, кровообращения, пищеварения и др., путем анализа их частей, а «философия целостности» выступала против вивисекции для наблюдения за работой органов животных. Операции Павлова показали деятельность внутренних органов, не нарушая их функций, «modus vivendi». Пищеварительные железы выделяли свои секреты в фистулы вне животного, сохранялись связи с центральной нервной системой.  Каждый отдел пищеварительной системы – железы, желудок, печень добавляли к пище свои вещества в различной комбинации, расщепляя на всасываемые единицы белков, жиров и углеводов. Павлов выделял пищеварительные ферменты, изучая их регуляции и взаимодействия.

«Лекции о работе главных пищеварительных желез» 1897 г. принесли ему известность и премию Нобеля (с 1893 г. помогавшего ему в надежде на проверку своих теорий).

Но в 1902 г. открытие гормональной регуляции пищеварения (Старлинг, Бейлис, см.Дейл, НП 36)* «потрясло самые основы учения об исключительно нервной регуляции» «секретов». В.Савич повторил опыты, эффект секретина, сказав «ясно, что мы не можем обладать монополией на истину», и от анализа нервных механизмов секреции ЖКТ, Павлов пошел к обобщению реакций – поведения, «бихевиоризма», взяв из физиологии и Декарта термин «рефлекс» для описания сложных и длительных центральных процессов и памяти.

Его Нобелевская премия по физиологии и медицине 1904 г. «за работу по физиологии пищеварения» отметила «представление о влиянии одного отдела пищеварительной системы на другой», приведшее и к изучению условных рефлексов. Рефлекс выделения слюны на пищу проявляется и при жевании и от одного вида, но менее постоянно, завися от условий, таких, как голод или переедание, «новый рефлекс постоянно изменяется и поэтому является условным». «Любое явление во внешнем мире может быть превращено во временный сигнал объекта, стимулирующий». Условные рефлексы проливали свет на психологию и физиологию, высшей нервной деятельности (ВНД), «второй сигнальной системы», обобщая и прежние гуморальные концепции, типы характеров и др.

Рефлексы с Декарта объясняли чисто механически и на животных с удаленным головным мозгом Гольц доказал замыкание многих в спинном мозге.

Чарлз Скотт Шеррингтон (1857-1952) с 1891 г. составил карты иннервации, нервных связей участков тела и каждого корешка, перерезая его и наблюдая, какие функции при этом выпадают (или раздражая электрически). В 1894 г. он установил, что лишь 2/3 всех нервных волокон, идущих к мышцам, являются двигательными, т.е. несущими команды от ЦНС, а остальные — чувствительные (проприоцептивные) волокна от мышц к ЦНС. Нервы от каждого корешка шли к не одной группе мышц и каждая мышца получает волокна от нескольких корешков, работая как единое целое. С 1893 г. Шеррингтон разобрал простой рефлекс при постукиванию молоточком невролога по колену, каким путем сигналы раздражения идут от рецептора к нервному центру и оттуда по двигательному нерву к мышцам, и перешел к более сложным, изучая нервную регуляцию ходьбы, бега и других функций. Его книга «The Integrative Action of the Nervous System» («Интегративная деятельность нервной системы», 1906) стала вехой в неврологии, важна до сих пор, выявив закономерности ЦНС, как реципрокные иннервация и торможение мышц-антагонистов. Коленный рефлекс разгибает голень, не только сокращая мышцы-разгибатели, но и одновременно расслабляя мышцы-сгибатели, а контролирующие их нервы взаимодействуют так, что возбуждение одних вызывает торможение других. «Весь количественный диапазон функций спинного и головного мозга, по-видимому, зависит от взаимодействия между двумя основными процессами – возбуждением и торможением, причем каждый из них одинаково важен».

Шеррингтон объяснил это передачей возбуждения через контакты между отдельными нервными клетками – нейронами (Сантьяго Рамон-и-Кахаля), в 1897 г. назвав области контактов синапсами, связавшими изучение рефлексов и электрофизиологию. Он установил возбуждение в рефлекторной дуге из воспринимающих его афферентных нейронов, обрабатывающих информацию промежуточных и посылающих команды к рабочим органам эфферентных нейронов, открыл однонаправленность и задержку в синапсах, взаимодействия, облегчения и конвергенцию рефлексов. Если «Нигде в физиологии клеточная теория не подтверждается так самой сущностью явлений, как в изучении нервных реакций» (Шеррингтон Интегративная деятельность нервной системы. Л., 1969, с.115), то в предисловии 1947 г.он уже объясняет, что рефлексы лишь малая, изучаемая без психики часть, а ум «не имеет отношения к мозгу». В 84 года он издал «Человек по своей природе», 1941, ближе Аристотелю, отразив позицию и лекции после НП, к возмущению «материалистов».

Его выдвигали еще в 1902 г., но наградили только в 1932 г. с Эдгаром Эдрианом, изучившим рефлексы с точки зрения не нейронов, а распространения нервных импульсов, «за открытия, касающиеся функций нейронов».

После их работ  «возбуждения» и «торможения нейронов» изучил внутри клеток Дж.Экклс (НП 63 с Ходжкин, Хаксли) и др.,  обобщая, включая и химические сигналы типа гормонов и достижения электроники, как Павлов,  изучавший желудочную секрецию и сравнивавший рефлексы с коммутаторами телефонов. В 19 веке А.Ф.Холмгрен «подслушал» сигналы нервов по телефону, Г.П.Боудич установил функции нерва, возбуждение по закону порога, «все или ничего», т.е.сигнал возникает при превышении барьера, как энергии активации в химии, позволяя комбинировать любые реакции. Это развил К.Лукас, а А.Вивьен измерил выделение нервом тепла, показав скачок обмена веществ при нервном импульсе, в Кембридже. После войны 1910-х Эдгар Д.Эдриан использовал там электронные лампы для тысячекратного усиления сигнала, уловив импульсы отростков нейрона, их распределение, проводящие пути и органы чувств (см.Хартлайн).

Описавший нейронный механизм рефлексов Шеррингтон в 1900-х читал лекции в Йельском университете по интегративной деятельности нервной системы и стал завкафедрой физиологии в Оксфорде, где с 1913 г. изучал интеграцию рефлексов при формировании координированных действий, торможение, новые методы и аппаратуру, с Эдрианом, Эклсом, Гранитом (описавшим поездку за рекомендацией к Павлову в 1916 г. и приезд Павлова в 1928 г., с переводом «Рефлексов коры»). Но на съезде неврологов 1931 г. Шеррингтон говорил, что Павлов не может объяснить гору своего экспериментального материала, объяснения «беспомощны», теории «условных рефлексов» новое поколение сочло несерьезными, занимаясь их нейронными системами, гистологией и цитологией. Его линия с Э.Эдрианом была в 1932 г. «одобрена» Нобелевской премией по физиологии и медицине.

Друг и номинатор Павлова из Швеции Р.Тигерштедт уговаривал бросить «условные рефлексы» и вернуться к «настоящей» физиологии. Павлов критиковал идеи Шеррингтона по роли центрального торможения (19.9.1934), как «признаки постарения» (П.,1951,494.), выдвигал на премию своего ученика Л.А.Орбели и московского патолога А.Д.Сперанского, а в 1935 г. — японского физиолога Генити Като, но в 1936-м умер. После войны Сталин провел «Павловскую» сессию и линию в советской физиологии и психологии. Премией Ленина в 1931 г. отметили теорию доминанты А.А.Ухтомского, отмечавшего связь с Шеррингтоном,– взаимодействия нервных центров с доминированием более активных.

Они ближе психологии и этологии, отмеченной НП 73 за «модели поведения», а клеточные и биохимические механизмы обучения и памяти, перестройки нервных связей и синапсов, «путей рефлекса» Павлова отмечены НП 2000 за изучение нервной системы улитки Эрика Кэндела (Арвид Карлсон и Пол Грингард — за изучение передачи нервного импульса с помощью химических сигналов — медиаторов).

В начале ХХ века физиология была связана с биохимией основных функций, где пищеварение сопрягалось с дыханием через клеточное дыхание (см.биохимию) и газообмен в тканях. Если Лавуазье вслед за древними помещал «огонь жизни» в легкие, перенеся окисление из крови в клетки, ожидали уменьшение кислорода в мышцах при физической нагрузке, для роста диффузии. Но датский физиолог Август Крог косвенным методом изучения диффузии кислорода показал его содержание в мышцах, как и в капиллярах, изучив их под микроскопом, обнаружил рост их числа и связей – капилярной сети при раздражениях и сокращениях мышц. Это увеличивает площадь диффузии и не скорость движения (мешающую диффузии), а количество крови, т.о.объясняя газообмен количественно. Эта физиология капиллярного кровообращения отмечена НП 20 Крога.

НП 22 разделили изучившие поглощение кислорода, образование молочной кислоты и тепла Мейергоф и Хилл, далее измеривший энергетику и нервных процессов (см.био- и нейрохимию).

Изучение систем дыхания и кровообращения было связано с регуляцией их в организме и мозгом. С сер.19 века знали, что давление крови контролируют барорецепторы стенок аорты и сонной артерии, для коррекции мозгом, а в 1927 г. Корней Хейманс нашел тамже хемо-геморецепторы, регулирующие химический состав крови. Его отец, ректор Гентского университета в 1912 г. с Э.де Соммером для изучения нервной регуляции соединял кровеносные сосуды двух собак, прерывая связь мозга с телом и прослеживая пути сигналов о дыхании и составе крови. Хейманс-мл.т.о.нашел рецепторы состава крови и регуляции дыхания в аорте у сердца, исследуя рефлексы дыхания и кровообращения, действие гормонов. Хеморецепторы как чувство «вкуса» помогают мозгу поддерживать равновесие дыхания в организме. За открытие роли синусного и аортального механизма регуляции кровообращения К. Хейманс отмечен НП 39, прочитав в 1945 г. Нобелевскую лекцию об опытах со «спаренными» собаками.

Непосредственное измерение сигналов дала электрофизиология – наука об электрических явлениях организма, начатая в 1780-х Гальвани. В 1880 г. зарегистрировали «сердечные токи» сокращений — прямым наложением электродов на обнаженное сердце. В 1887 г. английский физиолог Август Уоллер записал изменения потенциалов при сокращении сердца с помощью электродов на поверхности тела с помощью капиллярного электрометра физика Габриэля Липмана (1845-1931, Ф 08) – прибора, состоящего из ртутного столбика, поднимающегося и опускающегося в зависимости от изменения электрического поля. Это отражало связь сосудистой и нервной системы и в разных точках тела.

Виллем Эйнтховен из Лейдена выявил недостатки, инерцию, развив методы коррекции и фоторегистрации и теорию ЭКГ, расчленил регистрируемые сигналы на части, связанные с сокращениями сердца в 1895 г. В 1903 г. он развил струнный гальванометр (Ж. А. Д’Арсонваля), используемый для калибровки ЭКГ поныне, — из очень тонкой кварцевой проволоки в магнитном поле. Ее отклонения зависели от силы тока, усиливались и фотографировались на движущейся ленте, практически мгновенно отражая любые изменения электрического поля.

Нормальная ЭКГ состоит из нескольких зубцов и комплекса колебаний, которые Эйнтховен назвал Р, QRS и Т. Небольшой зубец Р отражает электрическую активность предсердий, а быстрый высокоамплитудный комплекс QRS и более медленный зубец Т – желудочков. Он предложил три точки тела для электродов — на правой и левой руках отведение I, на правой руке и левой ноге – II, а на левой руке и левой ноге – III, образующие равносторонний треугольник и угол сердца в грудной клетке. По закону Эйнтховена сумма потенциалов в отведении I и III равна потенциалу II. Суммирование электроактивности проводящих пучков создает биотоки в сердце, несущие информацию о его деятельности. Струнный гальванометр произвел настоящую революцию в изучении заболеваний сердца, дав возможность точно регистрировать электрическую активность сердца и характерные отклонения на кривых ЭКГ, выявив общее и особенное кардиограмм, характерные отклонения ЭКГ при разных заболеваниях (1906). Эйнтховен отмечен НП 24 за метод ЭКГ, «открытие механизма электрокардиограммы». В Нобелевской лекции он показывал ЭКГ при нарушениях ритма и их связь с сердечными тонами.

* Что означает ЭКГ –  электрокардиограмма, способ  диагностики заболеваний сердца — инфаркт миокарда, стенокардия, атеросклероз, ревмокардит и гипертония.

Этот анализ называют чудом медицины,  не подвергает никаким облучениям и боли. На запястья, лодыжки и грудь прикрепляют электроды с проводами к аппарату с самописцем. На кардиограмме выделяют три основных показателя — это частота сердечных сокращений, состояние сердечной мышцы и общее состояние сердца (Патологии- учащенное сердцебиение, любая травмированная или умирающая ткань влияет на прохождение сигналов, вероятности повреждения, инфаркта. Без нагрузки  кровь, проходящая через коронарную артерию, не дает выявить нарушения общего состояния сердца, рекомендуют регулярно делать  страдающим гипертонией и курильщикам. См.также Позитрон-эмиссионная томография

С сыном Виллемом, инженером-электриком, он использовал струнный гальванометр и для приема радиотелеграмм с Явы, подбирая напряжение нити в резонанс с волной передатчика, и сын разработал вакуумный струнный гальванометр для беспроволочной связи. Т.о. регистрировали токи действия сердца, потенциалы в нервах и при мышечных сокращениях. Из проводимости газов и электроламп Эдисона катодные лучи и электроника дали наиболее чувствительное средство, ЭЛТ, осцилограф Брауна (Ф 09) для записи потенциалов электродов с тела или мозга. Это начали Бергер в Германии, Эдриан и Мэтьюс в Англии, Джаспер, Гиббс и др. в США.

Нервное волокно можно считать одномерной (1м) возбудимой средой, тонкую ткань предсердий – двумерной, с разной топологией, начиная с трубки, где возбуждение распространяется во все стороны, подобно кругам на воде, фронту волны. Круговые волны возбуждения могут мешать нормальным, нарушая сердечный ритм (фибрилляции – трепет предсердий). Создатель кибернетики Н.Винер и физиолог А.Розенблют в 1946 г.предложили матмодель 2м-возбуждения, геометрический подход развивали Б.Катц, В.Ролл, Вудбари, Крилл, Э.Джордж, И.Гельфанд, Чайлахян и др. в СССР.

Еще в 1871 г. установили, что реакция сердечной мышцы на электрическое воздействие подчиняется закону «все или ничего» – либо максимальна, либо не возникает вовсе. В 1905 г. Лукас показал реакции и других мышц с изменением числа возбужденных волокон и частоты их сокращения, а Эдриан в 1922 г. с А.Форбсом, что чувствительные нервы, как и двигательные, подчиняются закону «все или ничего». Нервные импульсов за тысячные доли секунды и вольт не регистрировались и они предложили для усиления термоэлектронные лампы типа Маркони и Брауна (1925). Герберт Гассер с медшколой Джонса Хопкинса создали усилитель для потенциалов действия двигательных нервных волокон. Эдриан нашел чувствительные нервы мышц (Шеррингтона) и что их импульсы обладали одинаковой длительностью и амплитудой; однако «частота зависит от степени и скорости растяжения, т.е. от степени возбуждения…импульсация несет гораздо большую информацию», описал весь процесс от возбуждения рецепторов до восприятия его мозгом и адаптации к новой ситуации. «Природа ощущения зависит от пути импульсации», все импульсы в чувствительных нервах одинаковы и свет воспринимается как свет, а звук – как звук  только потому, что головной мозг расценивает любое возбуждение зрительных нервов как световое, а слуховых – как звуковое.  Когда в 1932 г. ему с Шеррингтоном была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за открытия функций нервных клеток», он уже перешел от периферических органов чувств к головному мозгу, развитию электроэнцефалографии, 20 лет изучал слуховой анализатор, сенсорную кору, мозжечок, вестибулярный аппарат, органы обоняния; чтобы понять ЦНС в целом, ставя опыты и на себе, введя в плечо длинную иглу, регистрировал деятельность своих мышц. Член Лондонского королевского общества с 1923 г., Эдриан в 1950-55 гг. был его президентом, проректором и ректором Кембриджа (1968-75).

Другим путем развивалась нейрохирургия. В клинике Лиссабона Эгаш Мониш разработал методику т.н.префронтальной лейкотомии (или «лоботомии») – разреза белого вещества переднего мозга. Это уменьшало или «радикально» излечивало страдания и психические заболевания типа депрессий и неврозов страха, навязчивых идей, мании преследования, шизофрении. Он помог тысячам людей и разделил НП 49 с Вальтер Гессом, директором Физиоинститута Цюриха с 1917 г. Гесс (Хесс) учился у Ленгли, Шеррингтона, Старлинга, Дейла и с 1928 г.исследовал мозг электрораздражением, методом вживления электродов в гипоталамус, промежуточный и средний мозг, найдя центры пищи, страха, ярости и др. Нобелевская лекция его включала фильм, где кошки с электродами подчинялись желаниям экспериментатора. Х.М.Р.Дельгадо управлял т.о.быками.

Хесс много лет изучал регуляцию частоты сердечных сокращений и артериального давления и их взаимосвязь с физиологией, дыханием, «нейрональные механизмы приспособления активности внутренних органов к постоянно меняющимся условиям и друг к другу». Внутренние органы в норме не находятся под контролем сознания; их функции координируются так называемой автономной, или вегетативной, нервной системой. Промежуточный мозг – группа структур под мозолистым телом и сводом, – содержит в себе центры вегетативной нервной системы. Электростимуляции его мешали наружные части, Хесс внедрял электроды через маленькое отверстие в черепе, наблюдая поведение без наркоза. Центры гипоталамуса близки друг к другу и контролируют различные функции, изменения артериального давления, дыхания, температуры тела и др., эмоциональные ответные реакции — гнев, страх, сексуальное возбуждение, расслабление и сон. «Функциональная организация промежуточного мозга» 1948 г. обосновала его понятие между внутренним и внешним головным мозгом. Идентификация, например, ситуации страха, связана с деятельностью коры головного мозга, однако ответную реакцию животного (для страха — рычание, вздыбленная шерсть и учащение сердечных сокращений) вызывает промежуточный мозг. Наоборот, контролируя концентрацию сахара в крови и степень растяжения желудка, он стимулирует кору и толкает животное на поиски пищи. Это напоминает вопросы и примеры связи души и тела Аристотеля и Шеррингтона 1930-х («Человек и его природа», 1941). Верхняя часть промежуточного мозга контролирует моторные функции, а нижняя, особенно гипоталамус, — реакции внутренних органов. Книга стала классическим научным трудом и образцом точности и основательности, отмечена Нобелевской премией по физиологии и медицине 1949 г. «за открытие функциональной организации промежуточного мозга как координатора активности внутренних органов». Высшие центры автономных функций координируют их с реакциями скелетной мускулатуры, приспособлением, интегрируя функции нервной системы и тела. Позже изучили разные гормоны и регуляцию гипоталамуса (НП 77), К.Эйлер предложил схему регуляции дыхательного центра путем умножения возбуждающих и тормозящих нейронов и др.

На Западе развивали технические достижения. После Гельмгольца Г.Йотлин установил различие скоростей импульсов, больших у толстых волокон, а Эдриан – их серии и увеличение частоты с силой раздражения. Новые радиолампы-усилители и е-осцилографы (К.Ф.Брауна, Ф 09) после конгресса в Чикаго для записи и анализа нервных импульсов использовали Джозеф Эрлангер и Герберт С.Гассер в Институте Вашингтона в Сент-Луисе. Сложность импульсов они объяснили сложной структурой нерва из толстых волокон А со скоростью импульса 5-100 м/с, В с 3-14 м/с и С с 0.3-3 м/с. Толстые А дают команды, импульсы для быстрого действия мышц, более тонкие – от органов чувств, а самые медленные – чувства боли, очевидно, дают лучшее приспособление в эволюции. Эрлангер писал, что импульсы, потенциалы действия «были такими кратковременными, что в 1921 г. не было надежды на то, что когда-нибудь можно будет подробно изучить их форму», струнные гальванометры (НП 24) не достаточно чувствительные для записи потенциалов действия – импульсов с амплитудой лишь несколько микровольт.

Гассер и Сидней Ньюкомер соединили гальванометр с ламповым усилителем (подобно радио Марками), смогли увеличить амплитуду потенциала действия, но не скорость. В 1920 г. «Уэстерн электрик компани» разработала электроннолучевой осциллоскоп, а Эрлангер и Гассер — собственную трубку из колбы для дистилляции воды, соединив с усилителями, впервые записали временную динамику потенциалов действия в нервах, после 1932 г. добились большего усиления. Осциллоскоп подтвердил гипотезы, что толстые волокна проводят нервные импульсы быстрее, чем тонкие (Г.Готлин, 1906), изучить форму потенциала действия, важную для теории проведения Ходжкина и Хаксли. Нобелевская премия по физиологии и медицине 1944 г. «за открытия функциональных отличий между разными нервными волокнами», в т.ч. чувствительных от двигательных, связь нервных структур и функций.

Быстрый ответ у больших хищников требует огромных, видных невооруженным взглядом аксонов кальмара (до 1 мм диаметром, открыл Дж.Юнг в 1936 г.), позволивших доказать мембранную теорию нервных потенциалов и импульсов.

В 19 веке Дюбуа-Реймон объяснял биотоки ориентацией биомолекул, а с теорией электролитической диссоциации – ионов Аррениуса (Х 03) В.Ф.Оствальд (Х 09) в 1890 г. – различием в проницаемости мембран для ионов, Юлиус Бернштейн в 1902 г. – различием концентрации и проницаемости мембраны вне и внутри. Он дополнил идею импульса как тока кабеля Германа причиной потенциалов – нейтрализации мембраны, в том же томе Эрнест Овертон указал роль ионов натрия, дополнив мембранную теорию гипотезой, что электрозаряд образуется различием концентрации ионов натрия и калия с разных сторон мембраны нервной клетки.

У позвоночных и человека большая скорость достигается больше не толщиной, а изоляцией, как в кабеле, и поэтому их изучить было сложно. Анализ различий волокон по толщине и скорости Эрлангера и Гассера в 1920-х был отмечен в конце войны НП 44. Большие же волокна кальмара изучали К.Коул и Г.Кертис в 1938 г., когда с ними познакомился Алан Ходжкин. С Андру Хаксли (внуком соратника Дарвина Томаса, братом биолога Дж.Хаксли и писателя Олдоса Хаксли) он развил мембранную теорию генерации и передачи нервных импульсов. Выдавив аксон, они измерили потенциалы и проницаемость мембраны для ионов К и На. Свободное пропускание ей калия и задержка натрия дает концентрацию калия внутри в 20-50 раз больше, при возбуждении – импульсе пропуская натрий с деполяризацией – нейтрализацией и инверсией заряда, после чего “натриевый насос” за мс выкачивает натрий – поэтому импульсы требуют времени для восстановления потенциала. Измерив проницаемости мембраны по отношению к различным ионам при разных уровнях электрического напряжения Ходжкин, Хаксли и Кац в 1952 г. представили математическую теорию, полное биофизическое описание потенциала действия, хотя методы исследования молекулярных механизмов нервного импульса (мембранных структур, контролирующих перемещение ионов) стали доступными только в 1980-х гг. (см.Ходжкин “Проведение нервного импульса”, 1964, Х 97, Б 2000).

Вместо простой нейтрализации потенциала покоя (ПП) Бернштейна т.о. нашли изменение знака ПД, объясняемое проницаемостью мембраны для ионов натрия, а «регенеративная» связь проницаемости и потенциала объясняет закон «все или ничего». При критической деполяризации токи калия и натрия компенсируются, но равновесие МП неустойчиво и будет расти до ПД или падать до ПП, как в цифровых машинах – логических элементах из пары усилителей-транзисторов. Уравнение Ходжкина-Катца подобно уравнению Нернста с умножением концентраций на подвижности и проницаемости ионов, т.о.связывая химию, перенос и электро-включатели или логику (таже структура в оперонах и ЖКТ-ССС-ЦНС, т.о.могут развиваться из первых). Проницаемость могут регулировать другие ионы, кальций или ацетилхолин, находимый и в растениях и в синапсах (см.единую теорию Нахманзона, 1959, с критикой Катца, АХЭ блокируют импульсы, но не так), что связано с медиаторами, цАМФ (НП 2000, Гринград, Карлсон, Кандел).

Не удалось объяснить энергетику, выделение тепла в нерве, как показал Хилл с сотрудниками (1932), большей частью выделяемого в длительное время восстановления, но начальная теплопродукция включает фазу выделения и поглощения, примерно отвечающее перезарядке емкости мембраны движением ионов калия, но то быстрее. Согласно мембранной теории Бернштейна-Ходжкина импульс возникает за счет свободной энергии градиента концентрации калия, в конечном счете – теплового движения ионов, как в случае адиабатического расширения газа работа дает охлаждение. Бернштейн предсказывал и обнаружил охлаждение электрического органа рыб, но поглощалось тепло и в разомкнутом  органе, Эббот и Хилл (1960) показали, что орган нагревается при генерации, а охлаждается после импульса, когда должен нагреваться по мебранной теории. Очевидно, здесь не могли понять, что охлаждение статистически требует времени и для большей частоты калий должен выходить скорее, большее же время восстановит промежуточный переносчик.

Ходжкин и Хаксли получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1963 г. «за открытия, касающиеся ионных механизмов, участвующих в возбуждении и торможении в периферическом и центральном участках мембраны нервной клетки», с Джоном С. Эклсом. Рагнар Гранит из Каролинского института отметил, что «принципы ионной теории нервного импульса Ходжкина и Хаксли применимы и к импульсам в мышцах, включая электрокардиографию, что имеет клиническое значение», «является вехой на пути к пониманию природы возбудимости».

Разделивший НП 63 Дж.Эклс, бывший ассистентом Шеррингтона, измеряя микроэлектродами мембранный потенциал, показал, как возникает возбуждение и торможение под действием химических медиаторов, в синапсах.   Изменение заряда и создает волну возбуждения – нервный импульс, распространяемый в организме от рецепторов к ЦНС и к органам-эффекторам.

Т.о. если в 1902 г. Овертон объяснял нервные и мышечные токи взаимным обменом ионов натрия и калия через мембрану, а Бернштейн – повышением ее проницаемости (прорывом ионов), показали не просто падение потенциала — деполяризацию, а инверсию – перезарядку, в отличии от ПП ПД зависел от концентрации натрия вне, что объясняет К+На+насос, АТФаза. Единицы связи организма – нейроны напоминают «нервную систему в миниатюре…прием сигналов происходит в особых точках  контакта на теле нейрона и его дендритах, интеграция их – там же, в поверхностной мембране нейрона, а ответная реакция  — генерирование и распространение эфферентных сигналов – является функцией аксона», типа «все или ничего», подобно мышечным волокнам, также генерирующим и проводящим ПД, имеющим вместо оболочки шванновских клеток много ядер. Кабельная связь (т.местных цепей Германа) – основа и интеграции, пространственной суммации и вычитания (подпороговых сигналов) в синапсе и эффекторной клетке, прерываясь межклеточной щелью (96), может и вызывать деление клеток, подобно атомам и редукции волновой функции ф-ф2 при переходе и наблюдении. Явление порога и усиления, кривые потенциала – импульса, по Катцу, «можно наблюдать у самых разнообразных неодушевленных физических и химических систем…регенеративной цепной реакции» (как Т воспламенения для Н+О), «регенеративным фактором в мембране аксона (соответствующим экзотермическому взаимодействию молекул газа) служит повышение проводимости натрия (функции МП с «отрицательным сопротивлением» вольт-амперной характеристики, у ракообразных и растений м.б.поглощение кальция или выделение аниона, С1- у Nitella), восстанавливающим (соответствующим потере тепла) служит проводимость каналов для калия и хлора». Усиливая пороговое изменение, например, 20 мв, в 5 раз, мембрана аксона, «релейный механизм» компенсирует недостатки кабеля и парализацию участков до мм, например, местными анестетиками, новокаином. Это дает преимущества и недостатки цифровой связи – одинаковые волны-импульса как элементы кода типа точек-тире азбуки Морзе, для детальной информации, например, зрения, требуя огромное число параллельных линий, миллионов аксонов – что исключает быстрые толстые и требует изоляции, миелиновой оболочки (витков шванновской клетки). «Квантовая природа химической передачи» включает и межнейронные синапсы с «транскрипцией пресинаптических импульсов в градуальные подпороговые», вычитая и складывая их. Катц уподобляет их нервно-мышечной системе беспозвоночных, ракообразных (Wiersma, 1941), где в отличии от позвоночных с иннервацией в одном участке – концевой пластинке «одно мышечное волокно получает множественную иннервацию от возбудительных и тормозных аксонов», типа антагонистов, интегрируемых мышечным сокращением определенной силы и быстроты. Эта интегративная способность характерна для центрального нейрона, но не  волокон мышц позвоночных, возможно, объясняя природу централизации НС – интериоризации, как в ПС био. «Торможение», изученное Эклсом, может блокировать разные звенья возбуждения, локализуется и до и после синапса. Возможно и химическое, как у блокаторов – ферментов и медиаторов – курарин (НП 57) конкурирует с АХ за соединение с рецепторами концевой пластинки. Облегчение проводящего импульсы синапса от обусловливания, условной связи двух конвергирующих путей, отмечая «поразительный разрыв», незнание механизмов долговременных изменний, «памяти» и обучения (НП 04 и 2000).

Идеи рефлекторной регуляции мышц путем проприорецепторов и внутренней среды Клада Бернара и У.Кеннона (Мудрости тела, 1931) реализовались в измерителях скорости и положения сервомеханизмов, в “Кибернетике” Н.Винера (1948).  Распространение импульсов контролируют “связи” – “синапсы”, по Шеррингтону, с преобразованием сигнала электрического в химический. Возбужденная мембрана выделяет вещества-медиаторы, диффундирующие к соседней мембране, возбуждая другой нерв или клетку (мышц и др.). Деполяризация мембраны в присутствии кальция обща взникновению ПД, освобождению химического передатчика в нервном окончании и инициации мышечного сокращения через повышение проницаемости натрия, секреции квантов АХ и активации миозина. Химическое действие может и подавлять нервный импульс, важно для управления и “торможения” в мозге, в т.ч.разными веществами.

Нейрохимия

Физиологи с Гальвани и с развитием телеграфов считали нервы подбными кабелями, осуществляющии связь между собой и органов тела, но в начале века их связали с химическими соединениями.

Обнаруженная впервые в XVII в. как «симпатический нерв» (блуждающий, выражающий взаимосвязь — «симпатию» органов), автономная нервная система регулирует деятельность внутренних органов (сердца, кровеносных сосудов, желудочно-кишечного и мочеполового трактов), в отличие от «произвольной» НС, как указывает название, обеспечивающей волевой контроль функций мышц (движения конечностей и др.). Вегетативная нервная система включает в себя два отдела – симпатический, определяющий реакцию организма на стресс или интенсивную деятельность, и парасимпатический, раздражение которого приводит к уменьшению частоты и силы сердечных сокращений, усилению секреторной и моторной функций желудочно-кишечного тракта, как описали физиологи Кембриджа Ж.Н.Ленгли и Х.К.Андерсон, работавшие с Дейлом.

К XX в. считали, что нервные импульсы переходят от одной нервной клетки к другой или к ткани в виде цепной реакции и быстрая передача исключает посредство химического вещества. Но когда в 1902 г. физиологи Эрнест Старлинг и Уильям Бэйлисс обнаружили вещество, вырабатываемое слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки и вызывавшее выделение инсулина поджелудочной железой (ввев название гормон от греч.действующий), И.П.Павлов понял, что нервная реакция лишь часть общей и «рефлексов», Т.Р. Эллиот в Кембридже выдвинул гипотезу о химической передаче импульсов, предположил, что нервные импульсы в симпатической нервной системе передаются посредством адреналина, выделенного им из сердцевины – «мозга» надпочечников (1903-04), а Генри Халлет Дейл два года с ними изучал действие этого гормона, названного секретином, на функции поджелудочной железы, в лаборатории Старлинга.

Руководя физиолабораторией компании Уилкама, желавшего «внести что-нибудь новое в фармакологию спорыньи» (грибка в колосьях ржи, злаков, чей экстракт спорыньи использовали для сокращения мышц матки и после родов), Дейл открыл также способствовавший сокращению матки и лактации гормон гипофиза (окситоцин), заметил, что алкалоиды спорыньи конкурируют с гормонами, отменяют «эффект адреналина» на артериальное давление (рост его с сокращением кровеносных сосудов), и описал физиологию ацетилхолина из спорыньи, действующего подобно электростимуляции парасимпатических нервных волокон, но в отличии от адреналина не находимого в теле (1914). Он и Баргер также идентифицировали загрязняющее экстракт спорыньи вещество – гистамин, биогенный амин многих животных и растительных тканей (1910), после войны показал, что это химический медиатор «реакции эритемы» — гиперемии, при повреждении ткани. Он м.б. химическим посредником анафилактического шока, реакции гиперчувствительности на чужеродные вещества, как при укусе пчелы, антигистаминные средства создал Бове (НП 57).

Идею химических переносчиков возбуждения после открытие действия гормонов, адреналина (Старлинг, Эллиот) и ацетилхолина Дейла, развил Отто Леви. Он еще в 1895 г. под руководством Шмидеберга изучал действие ядов, мышьяка и фосфора на изолированное сердце лягушки, а в лаборатории Эрнеста Старлинга встретился с Генри Дейлом, Дж.Н. Лангли и Х.К. Андерсоном, описавшими строение, функции и взаимоотношения отделов вегетативной нервной системы – симпатического и парасимпатического, контролирущих деятельность сердца, желез и гладкой мускулатуры. В 1901 г. Лангли сообщил, что вещество, вырабатываемое надпочечниками, действует как возбуждение нервов симпатической нервной системы, Старлинг в 1902 г. открыл гормоны, Т.Р.Эллиот в Кембридже предположил, что нервные импульсы в симпатической нервной системе передаются с помощью гормона адреналина, а В.Е.Диксон — что мускарин является медиатором парасимпатической нервной системы. Леви изучал гормоны и стимуляцию сердца посредством блуждающего нерва (самый крупный нерв в организме человека), воздействия адреналина и норадреналина на кровяное давление, и на пасху ночью его осенила мысль — схема эксперимента, определяющего, верна ли гипотеза химической передачи импульса 17 летней давности. Он пошел в лабораторию, изолировал два лягушачьих сердца, стимулируя блуждающий нерв одного сердца, взял его жидкость и ввел путем инъекции во второе сердце. Частота сокращений его снизилась, как после стимуляции блуждающего нерва. Стимулируя другой нерв, ускоряющий частоту сокращений первого сердца, жидкость участила и второе. Это доказало гипотезу химической передачи возбуждения, что непосредственно воздействуют на сердце не нервы, а их химические вещества, названые Леви «вагус-веществом» и «симпатикус-веществом» (ускоряющая субстанция).

Связь сердец лягушки трубочками напоминает его работу 1890-х и “спаренных” собак Хеймансов (1912-27, НП 39). Леви и Э.Навратил к 1926 г. открыли растительные ингибиторы  разложения и обнаружили, что это тот же ацетилхолин (АХ), т.о. нейротрансмиттер — передатчик парасимпатической нервной системе (1926), разлагаемый ферментом ацетилхолинэстеразой (АХЭ). Холинэстераза быстро его разлагает и АХ трудно обнаружить, оказалось, что яды, отравляющие и лекарственные вещества действуют на них. Т.о. нервные импульсы в вегетативной системе передаются при помощи химических веществ, связанных с ферментами их синтеза и разложения и регуляторами-ингибиторами тех.

В 1933 г. Леви сомневался в химических медиаторах автономной нервной системы. Дейл продемонстрировал химическую передачу нервных импульсов в окончаниях двигательного нерва, связал нервы с химией, открыв нейрохимию, в 1929-36 гг. показал, что АХ образуется и в нервных связях и синапсах – соединениях нервов и органов, нейротрансмиттер и вегетативной и произвольной НС (концевых окончаний, хоть и в нг – 10-8г). Дейл и Леви работали вместе в лаборатории открывшего гормоны Э.Старлинга в Лондоне, когда нашли средство от миастении, мышечной слабости, Леви назвал медиатором симпатической нервной системы адреналин и они разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1936 г. «за открытия химической передачи нервных импульсов», отметив, что «фармакология как наука стала играть более влиятельную роль, а физиология и медицина пополнились новыми знаниями».

Хотя основным медиатором симпатической НС оказался норадреналин (Эйлер, 1946, НП 70), именно опыты Леви доказали теорию химической передачи импульса и двойственный характер нервных процессов – электрический и химический. Кроме адреналина и АХ выделили и другие нейромедиаторы – норадреналин, серотонин, гистамин, объяснив действие ряда токсичных и лекарственных веществ, развив фармакологию. Медиаторную гипотезу Т.Эллиота кроме Дейла и Леви в Кембридже и Австрии (НП-36), с 1920-х годах развивали А.Ф.Самойлов и А.В.Кибяков в Казани. Список в десятки различных нейромедиаторов постоянно рос, возможно, т.к.нервная система объединяла клетки разных тканей с разным химизмом. Нарушения медиаторной передачи ведут к различным нервным нарушениям и болезням, определяя основу половины лекарств и медицины.

Химик Даниэль Бове у Эмиля Ру в Пастеровском институте выделял из сложных веществ простые действующие начала (начиная в 1935 г. с сульфаниламидов из пронтозила – красного красителя Домагка), в 1937 г. получил первый антигистаминовый препарат и изучил алкалоиды, блокирующие нервные импульсы, кураре, синтезируя их простые производные, эффективно действующие блокаторы мышц и др., облегчившие хирургию.

Гистамин встречается в норме во всех тканях организма, но раздражители, как пыльца или укус пчелы, вызывают местную гиперпродукцию гистамина и воспалительный отек, часто более опасные, чем сам раздражитель. У гистамина нет естественных антагонистов, хотя у близких по своей структуре адреналина и ацетилхолина они есть – симпатолитики и холинолитики. Изучив их, Бове синтезировал первое антигистаминное соединение – тимоксидиэтиламин, в 1937-41 гг. в тысячах опытов найдя менее токсичные и структурные закономерности современных антигистаминных веществ. Кураре – высокотоксичный алкалоид из сока тропических растений, яд для стрел индейцев, блокирует нервно-мышечное соединение, использовался для снятия судорог при столбняке, при лечении мышечной спастичности и при общей анестезии. До кураре при хирургических операциях для снятия мышечного спазма давали большие дозы наркоза, опасные. Бове в 1946 г. синтезировал галламин и более 400 синтетических аналогов кураре, в т.ч. препарат сукцинилхолин.

От нейросредств он перешел к психофармакологии, изучая химию ЦНС и ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты, отмечен “Люси..” Биттлз), полагая, что «ключ к разгадке психических заболеваний лежит в области химии». ЛСД был случайно открыт швейцарским химиком, став известным как “психоделический” наркотик, действующий на сознание, психику, как выяснили позже, не менее опасный. Бове отмечен НП 57 за синтез блокаторов для сосудов и мышц.

Как оказалось, они действовали г.о.на передачу — рецепторы нейромедиаторов. В СССР завкафедры физиологии МГУ Х.С.Каштоянц (1900-61), учившийся в 1930 у основателя первой кафедры сравнительной физиологии Г.Иордана, изучал связь регуляции нервной и химических средств и с аспирантом Т.М.Турпаевым установил действие на сердце лягушки сулемы (дихлорида ртути – антисептика и блокатора сульфгидрильных групп, напоминая реакцию ртути с серой, основу теории Парацельса, отца иатрохимии – фармакологии). Сердце сохраняло биения, утратив реакции на ацетилхолин и стимуляцию блуждающего нерва, тормозящие сигналы мозга. Турпаев (1918-2003) выделил “рецептивную субстанцию” – мускариновый холинорецептор сердца, показал, что это молекула белка, реагирующего с АХ и в пробирке, in vitro (Nature, 1946, 4023, 837). Белковый рецептор ацетилхолина стал первым из рецепторных белков, открытых молекулярной нейробиологией.

Изучивший механизм действия адрено- и гистаминовых рецепторов, с созданием нового класса противоязвенных препаратов — блокаторов H2-гистаминовых рецепторов, а также β-адреноблокатора анаприлина, Д.Блэк разделил НП 88 за новые принципы терапии (с разработавшими антиметаболиты против вирусов, Хитчингс, Элайон).

Интересно, что и физиология локомоции моллюска аплизии – тема работы 1901 г. Иордана под руководством последователя Дарвина А.Дорна (1840-1909), через век отмечена НП 2000 Кэндела за открытие молекулярных механизмов работы синапсов в нервной системе улитки, с механизмом нейромедиаторов, дофамина,  контроля двигательных функций у человека (Карлсон, Грингард, см.ниже).

Медиаторная гипотеза объяснила и противоречившие ей факты, неправильное понимание «1 нейрон – 1 медиатор», хотя одинаковость синапсов и медиаторов Дейла не исключала нескольких – их набора и противоэффекта. Так, кроме АХ парасимпатический нерв выделяет ВИП – вазоактивный интестинальный пептид, увеличивая частоту и силу сокращения. Т.н. «количественный принцип» М.Г.Удельнова объяснил его ученик И.М.Родионов, выделением медиаторов в синапсе в разных соотношениях, в зависимости от частоты и группировки импульсов, как и в симпатической регуляции тонуса кровеносных сосудов (в покое и стрессе используя разные медиаторы), а «реактивности органа-мишени» – зависимостью эффекта от состояния клеток, например, фазы сердечного цикла, включением ионных токов активирующих и тормозящих – в одну АХ удлиняет фазу, замедляя сокращения, в другую укорачивает. Подобные комбинации могут объяснять и механизмы зрения, слуха и обоняния (НП 28, 67, 81, 2004, ниже).

Оказались правы сторонники и химической и электрической передачи, есть оба типа синапсов, в электрических особые белки-коннексоны с каналом связи цитоплазмы аксона и клетки-мишени проводят ток, возбуждая синаптический потенциал (есть и смешанные, электро-химические, как в маунеровских нейронах рыб, отвечающих за повороты). Разные клетки сердца создают электрические контакты и единый ритм. Метод оптического картирования показал, что синусный узел включает несколько потенциальных ритмоводителей, изменяя частоту при передаче роли ритмоводителя другой группе клеток (Розенштраух)- т.н. «миграции водителя ритма в синусном узле», как в обществе с разными группировками.

Ацетилхолин, по Лёви и Дейлу, служит медиатором парасимпатической нервной системы и синапсов — передачи возбуждения с нервных окончаний на волокна скелетных (произвольных) мышц. Медиатор же симпатической нервной системы со Старлинга (1904) связывали с адреналином – «эпинефрином», гормоном мозгового слоя надпочечников.

Когда Отто Леви установил химический медиатор вегетативной (автономной) нервной системы, нервно-мышечную передачу с помощью ацетилхолина, Дейл поручил Ульфу Эйлеру найти его в кишечнике. Сын Ханса Эйлер-Хельпина (Х 29) с Джоном Геддумом выделил химическое вещество, также действующее на мышцы, но оказавшееся новой «субстанцией Р» — первым из пептидов головного мозга и кишечника, ныне считаемых не нейромедиаторами, а модуляторами мышечной активности. (В Стокгольме в 1935 г. Эйлер по методике Теорелля выделил из семенной жидкости вещество, снижающее артериальное давление и влиявшее на тонус гладкой мускулатуры различных органов, назвав его простагландином и поручив биохимику Суне Бергстрёму, получившему НП 82 за простагландины, используемые в акушерстве и гинекологии). Его анализ тканей и экстрактов из нервов выявил «адреналиноподобное вещество, не совсем совпадая со спектром действия адреналина» — его предшественник (также катехоламин — симпатомиметик, т.е. действующий подобно симпатической нервной системы — ее медиатор) (1946). Это т.н. норадреналин (адреналин без СН3-группы) — медиатор симпатической НС, образуется в гранулах на конце нервных волокон мембраны синапсов и передаваясь на 20-50 нм к мембране следующего нерва, как показал Эйлер и Хилларп. Нейроны, содержащие катехоламины, были названы адренергическими нейронами. Флуоресцентный метод показал их распределение в различных тканях при стрессе. Катехоламины в адренергических нейронах находятся и транспортируются в пузырьках, как и ацетилхолин (Б.Кац).

Медиаторами катехоламиновой группы являются адреналин, норадреналин и предшественник норадреналина дофамин; к медиаторам других групп относятся ацетилхолин (первый из обнаруженных медиаторов, открытый Отто Леви и Генри Дейлом), серотонин и некоторые аминокислоты. Образование, выделение и обмен катехоламинов в Соединенных Штатах изучал Джулиус Акселърод, особенно биохимию, инактивацию норадреналина ферментом и возврат медиатора, отношения катехоламинов и психотропных веществ, сходных амфетаминов – мощных стимуляторов, с 1950-х с Броди. Аксельрод выделил катехол-О-метилтрансферазу (КОМТ) – фермент распада катехоламинов в организме (второй – это моноаминооксидаза, МАО). Но передачу импульсов заканчивало обратное всасывание в пресинаптическое волокно, а не разрушение катехоламинов МАО и КОМТ, как у ацетилхолина в синапсе, по Дейлу. Бернард Кац обнаружил, что ацетилхолин выделяется пресинаптическими окончаниями отдельными порциями, или квантами; Аксельрод доказал квантовое выделение и для норадреналина. В пресинаптических клетках медиаторы хранятся в мелких пузырьках – гранулах с определенным количеством медиатора, высвобождаемым одновременно.

В 1950-60-х гг. показали, что многие катехоламины, в т.ч. андреналин, норадреналин и предшественник норадреналина дофамин – медиаторы и центральной нервной системы, мозга.

Аксельрод уточнил механизм действия психотропных веществ 50-х против шизофрении, маниакальных и депрессивных состояний, произвевших настоящую революцию в психиатрии. Кокаин и резерпин (используемый для снижения повышенного артериального давления), участвуют в обмене катехоламинов, изменяют содержание медиатора в пузырьках, скорость их выделения или взаимодействия медиаторов с пресинаптической клеткой. Аксельрод вводил норадреналин и адреналин, меченные радиометкой, проследив пути превращения их в организме. Однако головной мозг не контактирует непосредственно с кровью, отделен так называемым гематоэнцефалическим барьером. В 1964 г. Жак Гловински разработал метод «обхода» гематоэнцефалического барьера, ввод меченых катехоламинов прямо в желудочки мозга.

Гормоны и медиаторы — химические вещества, выделяемые одними клетками и влияющие на другие, тесно связаны, адреналин и норадреналин могут быть обоими. В конце 60-х гг. Аксельрод описал влияния медиаторов на выработку гормонов (например, в эпифизе) и  гормонов на выделение медиаторов (например, в надпочечниках). Эйлер стал членом и секретарем Нобелевского комитета по физиологии и медицине, председателем Совета Нобелевского фонда и в 1970 г.  Нобелевскую премию по физиологии и медицине разделили он, Аксельрод и Кац «за открытия гуморальных медиаторов нервных окончаний и механизмов их хранения, выделения и инактивации». Аксельрод подчеркнул, что «вещества для лечения психических расстройств, неврологических и сердечно-сосудистых заболеваний, влияют на захват, хранение, выделение, образование и обмен катехоламинов. Эти данные, закономерности периферической и центральной нервной системы, пролили свет на причины и лечение психических расстройств, болезни Паркинсона и гипертонии».

Идею химических механизмов передачи нервных импульсов развил Эклс и его ассистент Бернгард Кац, включая возникновение мембранного потенциала и ультрамикроскопическую картину синапсов, нервно-мышечных соединений. Немецкий эмигрант Кац работал у А.Хилла в Лондоне и у Эклса в Сиднее (в 1939-46) и разделил НП 70 с Эйлером и Аксельродом.

К началу ХХ века уже был понят двойственный характер процессов в мозге – электрический и химический. В 1904 г. англичанин Т.Эллиот высказал медиаторную гипотезу, в 20 – 30-х годах ее развили Г.Дейл в Кембридже, О.Леви в Австрии и др., стали известны десятки различных нейромедиаторов. Хилл, отмеченный за измерение теплопродукции мышц НП 22, описал «химическую волновую передачу» нервов с фазой теплообмена, «начальной теплопродукции» (1932). Энергия импульса, по Хиллу, зависит от противодействующей сокращению мышц, предполагая автоматическую регуляцию скорости освобождения химической энергии v(Fmax-F). Бежавший от Гитлера Кац изучал «непроводящие» свойства (1937). Электрической теории синаптической передачи наиболее последовательно придерживался Эклс до 40-х, исследований Каца и Каффлера по влиянию химических веществ на передачу в нервно-мышечном синапсе.  С Полом Феттом и Хосе дель Кастильо Кац в 1950 регистрировал электрические импульсы нейронов и концевых пластинок мышечного волокна, как Дейл установил, при выделении медиатора ацетилхолина, открыл «электрическую активность в виде отдельных и возникающих случайным образом слабых потенциалов концевой пластинки», «обусловленных одновременным действием большого количества молекул ацетилхолина, выделяющихся в виде кванта из окончаний эфферентного нервного волокна» (1954), Специалисты по электронной микроскопии с Паладе описали ультраструктуру синапсов, особенность – в пресинаптической области (т.е. в окончании эфферентного волокна) содержится множество мелких пузырьков. Когда такой пузырек сливается с синаптической мембраной, выбрасывается один квант медиатора; молекулы-медиаторы диффундируют через синаптическую щель, взаимодействуют с мышечной клеткой, а «обычный потенциал концевой пластинки образуется в результате статистического суммирования отдельных квантов, аналогичных спонтанно возникающим слабым потенциалам».

Вопрос: «Каким же образом импульс, приходящий в нервное волокно… увеличивает вероятность одного «квантового события»?». С Рикардо Миледи в 1967 г. Кац доказал, что выделение медиатора связано с ионами кальция и количественно измерил электрические изменения от одной молекулы ацетилхолина.

Джулиус Аксельрод исследовал образование, выделение из синаптических пузырьков и повторное использование норадреналина, влияние психотропных препаратов на активность медиаторов, установил, что норадреналин, как и ацетилхолин холинергических синапсов, выделяется из синапсов в виде дискретных квантов (т.е. синапсов, медиатором которых служит ацетилхолин).

Открытия гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизмов их обмена и инактивации в НС объясняли и психические расстройства (НП 2000).

Нейрофизиология т.о. была связана с химией, нейрохимией и общими вопросами регуляции, особенно фосфорилирования. Кори (НП 47) после войны посоветовал учившемуся у него с 1937 г. Сазерленду изучить, как по мере надобности в организме получается энергия и глюкоза, как действуют гормоны адреналин (вырабатываемый мозговым слоем надпочечников) и глюкагон (гормон поджелудочной железы) на фосфорилазу – фермент расщепления гликогена в печени и мышцах. Сазерленд к 1953 установил, что первый этап распада гликогена в экстрактах из печени стимулируется адреналином или глюкагоном, а затем катализируется фосфорилазой. А в печени имеются еще два фермента: превращающий активную фосфорилазу в неактивную (выделяя неорганический фосфат) и реактивирующий неактивную фосфорилазу, включая неорганический фосфат в ее молекулу. Этот цикл реакций фосфорилирования-дефосфорилирования (киназы и фосфатазы фосфорилаз b и а) служит одним из важнейших процессов, отвечающих за выделение энергии в организме.

В университете штата Вашингтон в Сиэтле Эрвин Кребс и Эдмунд Фишер (отмеченные позже НП 92) нашли сходный фермент в мышцах и показали, что реактивация фосфорилазы в мышечной ткани происходит в присутствии нуклеотида аденозинтрифосфата (АТФ) и специального фермента, киназы фосфорилазы. Основываясь на этих данных, С. и его сотрудник Теодор Ролл попробовали добавлять к препаратам с неактивной фосфорилазой и АТФ гормоны с целью установить, какие из них стимулируют реакции активации. Они показали, что в бесклеточных экстрактах как адреналин, так и глюкагон вызывают образование активной формы фосфорилазы. Раньше считалось, что гормоны оказывают прямое действие в целом на клетку, и это по-новому показало их механизмы, влияния гормонов как молекулярный процесс.

Сазерленд в 1959 г. обнаружил ранее неизвестное вещество – циклический 3′, 5′-аденозинмонофосфат (ц-АМФ), способствующее превращению фосфорилазы и высвобождению глюкозы, и сформулировал гипотезу вторичных посредников (мессенджеров) в действии гормонов, передачи сигналов тканям-мишеням. Такие гормоны, как адреналин и глюкагон, являются первичными посредниками, переносящимися с кровью к тканям-мишеням, где связываются с рецепторами наружной поверхности клеток. Это сигнал клетке — аденилатциклазе (Ац)– ферменту на ее внутренней поверхности, образующему ц-АМФ, второй посредник (медиатор). Он стимулирует функции многих ферментов, кроме фосфорилазы, и может активироваться не только адреналином и глюкагоном (поэтому одинаково действующими на печень).

Вначале ц-АМФ не привлек большого внимания, однако открыл новый биологический принцип – общий механизм действия многих гормонов, как показал с 1963 Сазерленд,  служит вторичным посредником (медиатором) для более 12 гормонов млекопитающих, участвует в регуляции активности нервных клеток, как  гормон или феромон-сигнал для объединения отдельных клеток амеб-слизевиков в репродуктивные агрегаты, и в экспрессии генов у бактерий, очевидно, с ранних стадий эволюции. Хотя цАМФ, видимо, не нужен, для выживания и деления клеток, т.к.растут и не обнаруживавющие его клетки.

Нобелевская премия по медицине 1971 г. Сазерленду «за открытия механизмов действия гормонов», бывших «полной загадкой». ц-АМФ – «принцип практически всех процессов жизнедеятельности», новых областей от эндокринологии до онкологии и даже психиатрии, изучали тысячи исследователей, так как, по Сазерленду, это вещество «влияет на все – от памяти до кончиков пальцев», как показала и завершающая ХХ век НП 2000 (Карлсон, Грингард, Кэндел). С 1971 г. Сазерленд начал изучать циклический 3′, 5′-гуанозин-монофосфат (ц-ГМФ), как и ц-АМФ, распространенный у животных. Оказалось, что для гормональной активации нужен ГТФ, рецепторы (гормонов) активируют Ац не прямо, а через ГТФ-связывающий белок (Г-белки).

Позже НП 92 отметили «за открытия обратимого белкового фосфорилирования как механизма биологической регуляции», Э.Фишер, изучавший фермент амилазу и с 1950-х в Университете Вашингтона в Сиэттле с Э. Кребсом — гликогенфосфорилазу, его активации-инактивации  реакциями, вызываемых гормонами и кальцием, обратимым фосфорилированием протеинкиназой и фосфатазой.  А «за открытие G-белков и их роли в сигнальной трансдукции в клетке» Гилман и Родбел получили НП 94.

Для сигнала, регуляции концентрация цАМФ должна быстро изменяться, в разы за секунды, что делает регуляция аденилатциклазы и фосфодиэстеразы, гидролизующие его до АМФ. Активацию Ац только при гормоне обеспечивает Г-белок – ГТФаза с самоинактивацией путем гидролиза ГТФ (негидролизуемый аналог ГТФ удлиняет действие гормонов, а токсин холеры – фермент переноса АДФ-рибозы с НАД+ на Г-белок, не дает ему гидролизовать ГТФ и рост цАМФ в эпителии кишечника выводит в его просвет натрий с водой, вызывая понос).

Зачем такой сложный механизм, ступени? Рецептор может активировать многие молекулы Г-белка, другие адапторы и не только Ац.

Другим вторым посредником кроме цАМФ служит ион Са2+, вызывающий и сокращение скелетных мышц (1947). Возможно, именно он связывает электрические сигналы, НС с фосфорилированием и др. Фосфат, как и Са-насос-АТФаза и Са-связывающие белки, могут удалять и регулировать Са, а для сигналов используются Са-каналы, открываемые рецепторами (в т.ч.на МП и АХ синапсов), с разностью концентрации внутри и вне (мкМ и мМ).

Т.о.реакции-сигналы цАМФ быстры, проходят, т.к.Г-белки гидролизуют ГТФ, переставая активировать АЦ, а фосфодиэстеразы – цАМФ, а Са закрывается каналами и удаляется насосами.

Действие цАМФ активирует т.н. цАМФ-зависимые протеинкиназы (ПК) – ферменты фосфорилирования, переноса фосфата с АТФ на ОН, остатки Сер, Тре, Тир белков типа гликогенсинтазы (дезактивируяее, анаболизм) и киназы фосфорилазы, активирующей гликогенфосорилазу мышц (катаболизм). Такая ПК состоит из 4х4 разных субъединиц каталитическая g-субъединица, a- и b- регулирует цАМФ и фосфорилируются протеинкиназой, а d-кальцийсвязывающий белок – кальмодулин при выбросе Са — сокращении мышц, завершая активацию гликогенфосфорилазы для глюкозы.

цАМФ через общую фосфопротеинфосфатазу мышц также контролирует и дефосфорилирование всех ключевых ферментов обмена гликогена.

Аналогично вторым или «третьим посредником» служит и цГМФ, активирует цГМФ-протеинкиназы, но его концентрация на порядок меньше, Гуанилатциклаза меньше связана с мембраной и гормонами, может активироваться Са и др.

Эти посредники и каскады многократно усиливают сигналы (как прогрессии Мальтуса): каждая молекула гормона и рецептора активирует много молекул ГТФ-связывающего белка и Ац, те – множество цАМФ, как и открытие каналов Са и др. Это хорошо видно в зрении, в темноте реагирующем на отдельные фотоны! Реакция на сигнал может быть пропорциональной или резкой, типа «все или ничего», как в нейронах и памяти, с разными механизмами.

Двумерный гель-электрофорез выявляется сотни фосфорилированных белков в клетке.

Роль фосфорилирования в регуляции процессов и памяти — от генетической до нервной показывает существование тысяч разных протеинкиназ, из 25 тысяч всех генов-белков у человека. Лишь малую часть их регулирует цАМФ, другие – Са, цГМФ и др. Аналогично этим каскадам (активируемой вторичными мессенджерами киназы киназы МАР-киназы, регуляции транскрипции генов в ответ на изменения окружающей среды) каскады других гидролаз – протеаз используют системы свертывания крови, комплемента иммунной системы (Борде, 19), пространственного развития зародышей и апоптоза — программированной гибели клетки (НП 95, 2002).

Выяснение механизма де-фосфорилирования привело к открытию и других обратимых ковалентных модификаций и активации белков – де-ацетилирование (в т.ч.АХ), де-метилирование (в т.ч.в хемотаксисе и памяти – «разумном поведении» бактерий и лейкоцитов), де-аденилирование, де-уридилирование, превращения –S-S- и  НS-групп, регулирующих ферменты, лимитирующие реакции и др.

Тирозинкиназы связаны с регуляцией клеточного цикла, деления, как онкогены и онковирусы типа саркомы Рауса (НП 66, 89, 2001) и также напоминают о роли тирозина в обмене и медиаторах НЦ, памяти и др.

В 1959 г. Арвид Карлсон из Гетеборгского университета заметил, что транквилизатор резерпин резко уменьшает содержание одного из медиаторов – дофамина в участке мозга крыс, ответственном за сложные движения тела, вызывая ригидность мышц и тремор. Ввод диоксифенилаланина — ДОФА (предшественник дофамина из аминокислот Фенилаланина и Тирозина, который легче проникает в мозг из крови через гематоэнцефалический барьер) прекращал дрожь. Тогда измерили содержание дофамина умерших от болезни Паркинсона — в аналогичных участках мозга он практически отсутствовал, т.о. найдя средство лечения этой распространенной у старых людей болезни, т.к. ДОФА компенсирует недостаток дофамина.

Тогда уже знали, что «катехоламины» — дофамин, норадреналин и серотонин являются нейромедиаторами. Но в отличие от быстрых, как ацетилхолин, их действие требует доли секунд и может длиться часами. Это назвали «медленной синаптической передачей» и связали с разным механизмом преобразования химического сигнала в электрический.

В 1979 г. Джон Эклс (НП 63) с канадскими биохимиками-супругами Мак-Гир предложил называть классические быстрые медиаторы ионотропными, т.е.действующими на ионные каналы мембран синапсов, а медленные – метаботропными, требующими метаболизма – обмена веществ нейрона. Они писали, что история катехоламинов ждет открытия, расшифровки их эффектов на постсинаптические клетки.

В простейшем случае медиатор нервного окончания в синаптической щели связывается с рецепторами мембраны постсинаптического нейрона; эти белки меняют свою конформацию, открывая ее поры ионам, вызывающим нервный импульс. Более сложный сценарий, когда медиаторы (первые посредники) влияют на концентрацию определенного вещества (второго посредника) в последующем нейроне, запуская его цепь биохимических реакций, приводящих к генерации электрического импульса. Группа Грингарда в 70-е годы (тогда в Йеле) доказала, что для нескольких медиаторов, в том числе норадреналина, дофамина, серотонина и гистамина, таким вторым посредником служит цАМФ, как для гормонов-адреналина показал Сазерленд (НП 71 после 70). Оказалось, что цАМФ активирует в постсинаптической клетке ферменты киназы, а те фосфорилируют мембранные белки, тем и изменяя проницаемость мембран для ионов.

Выяснение механизмов синаптической передачи прояснило и действие психотропных препаратов (многие галлюциногены сходны по структуре с медиаторами) и причину шизофрении в повышенной активности дофаминовых систем мозга. Поэтому применяемые от нее лекарства обладают общим свойством – инактивируют рецепторы дофамина.

Пол Гринград показал, что медленная синаптическая передача через метаботропные рецепторы вызывает внутри нервных клеток химическую реакцию, фосфорилирование, т.е. присоединение к белкам фосфатных групп с изменением формы и функции этих белков. Связывание дофамина с рецепторами на клеточной мембране повышает в клетке содержание «вторичного посредника» – циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это активирует фермент протеинкиназу А, фосфорилирующую многие белки в нервной клетке, в т.ч. ионных каналов, контролирующих возбудимость нервной клетки, генерацию и передачу нервных импульсов. Поэтому медиаторы могут модулировать возбудимость и реакции ионотропных медиаторов и рецепторов

В клетках мозга еще более сложные процессы. Медиаторы, подобные дофамину, могут вызывать и дефосфорилирование белков, регуляторный белок DARPP-32 влияет на функции многих других. Метаботропные эффекты определяют медленное действие таких медиаторов и длительное, модулирующее влияние на функции нервных клеток и системы – эмоций, настроений, мотиваций (в «Science» дофамин и DARPP-52 регулируют половое поведение крыс). Многие лекарственные препараты, психотропные, влияют на фосфорилирование белков в нейронах.

Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2000 г. разделили нейрофизиологи Пол Гринград, Арвид Карлссон и Эрик Кэндел, за открытие механизма действия дофамина и других медиаторов при синаптической передаче. Т.о., через рецептор клеточной мембраны медиатор запускает реакции фосфорилирования «ключевых» белков, формирующих в мембране ионные каналы, передающие сигналы и ответы на воздействия.

Кэндел решил разобрать базовые механизмы обучения и памяти на примитивном беспозвоночном – улитке Aplycia californica. В ее нервной системе в миллион раз меньше нейронов, чем у млекопитающих, и есть крупные нервные клетки, удобно экспериментировать. На эффекте втягивания жабры – защитной реакции, аналогичной отдергиванию руки от горячего предмета у человека, он показал две формы обучения: привыкание с ослабеванием реакции при многократном повторении раздражения и сенситизацию – усиление защитной реакции, если раздражение сопровождал болевой стимул. Кэндел выявил и изучил несколько десятков задействованных сенсорных и моторных нейронов, выяснив структурные и биохимические изменения клеток при обучении. Перестройки синаптических связей обеспечивают формирование нейронных схем, реализующих все более сложные формы поведения – вплоть до высших психических функций, по Павлову?

Когда моллюску трогали сифон и били по хвосту, он реагировал на прикосновение к сифону защитной реакцией, но вскоре забываемой (кратковременная память), при повторении несколько раз формируется стойкий условный рефлекс (долговременная память). Это объясняется простейшей системой из трех нервных клеток – сенсорный нейрон получает сигнал и передает импульс моторному нейрону, мышце защитной реакции, через третий нейрон,  модулирующий, посредством сигнальных веществ (нейромедиаторов) в контактах – синапсах, и от модулирующего нейрона к окончанию сенсорного. Если не бьют, в синапсе 1 мало нейромедиатора, и моторный нейрон не возбуждается, удар же приводит к выбросу нейромедиатора в синапсе 2, изменяя поведение 1. В окончании сенсорного нейрона вырабатывается сигнал – cAMP, активизирует регуляторный белок — протеинкиназу А, а та другие белки, и синапс 1 (на прикосновение) выбрасывает больше и моторный нейрон возбуждается. Это и естькратковременная память: пока в окончании сенсорного нейрона много активной протеинкиназы А. Если повторять много раз подряд, протеинкиназы А становится много, она проникает в ядро сенсорного нейрона, для активизации другого регуляторного белка — транскрипционного фактора CREB. Он «включает» целый ряд генов, приводит к разрастанию синапса 1 или дополнительных отростков сенсорного нейрона, контактов с моторным. И слабого возбуждения сенсорного нейрона достаточно для моторного. Это и есть долговременная память, в отличии от краткой включает гены и рост – другую связь. У высших животных и человека память основана также

У мыши сигнал от звука поступает в 70% нейронов латеральной амигдалы (ЛА). Однако изменения долговременной памяти (рост новых нервных окончаний и т. п.) у обученных мышей происходят лишь в четверти (у 18% нейронов ЛА). Право их, роста синапсов вероятностно зависит от концентрации белка CREB в ядре нейрона. Для «осознания» связи между звуком и ударом тока не напрямую, а опосредованно, запомнить определенный контекст, требуется еще и участие гиппокампа (см.: Во время фазы медленного сна активно закрепляются новые знания, «Элементы», 21.03.2007). Другие нейроны могут узнавать как в регуляции нитчатых цианобактерий, при недостатке азота фотосинтетические клетки превращаться в гетероцисты обратимо, выделяя сигнальное вещество, не даеющее превратиться в гетероцисты соседним.

Психические функции и болезни т.о.связывают с нарушениями медиаторов и синапсов, находя все новые вещества в мозге, подобно гигантской железе. Разные химические вещества и их “заменители” выступают для организма как знаки реальных процессов, могут заменять их значение, как различные лекарства, блокаторы и наркотики (см.ЛСД, НП 57). Это общее явление т.о.связано с отличиями символов и знаков, “семиотикой”, включая роль понятий и слов, “второй сигнальной системы” Павлова. Другой подход к его описанию “рефлексов” представляли другие школы психологии и этологии – науки о поведении животных (от греч.этос – поведение, характер, нрав), НП 73. Третий – нейрохирургия и физиология чувств, после НП 49 отмеченная НП 81 (Сперри, Хьюбел, Визел).

Когда для борьбы с эпилепсией после “лоботомии” стали перерезать мозолистое тело, волокна, связывающие полушария головного мозга, профессор психологии Калтеха Роджер Сперри в 1968 г.заметил, что после “расщепления мозга” процессы полушарий идут независимо, “левая рука не ведает, что творит правая”. Он доказал, что каждое полушарие мозга выполняет свои функции, левое – более абстрактные, как речь, письмо и счет, а правое – образное, распознавание и пространственное восприятие. Из-за перекреста нервных путей правое полушарие управляет левой половиной тела и наоборот. Касаясь предмета левой рукой, оперированный узнавал его, но не мог назвать, но с помощью правой руки информация осязания преобразовалась в словесное описание (левого полушария). Но со временем речь и правого улучшалась, предполагая специализацию их. Это указывает нервный субстрат сознания, полушария доминируют над более древними и примитивными частями мозга.

Хьюбел и Визел, показали, что сетчатка глаза фактически есть часть мозга с подобным строением 6 слоев коры и своим анализом.

Более сложные рефлексы и поведение, связанные с общественным, изучили “этологи”. Когда животные стали моделью для изучения человека и его психики, а этология – психологии, Каролингский институт отметил НП 73 создававших этологию «за открытия, касающиеся установления индивидуального и социального поведения и его организации».

Исторические понятия “воспоминания” и “врожденных идей” Платона и Аристотеля (особенно в “Истории животных”) в Новое время помимо понятий рефлекса, “апперцепции” и т.п. Декарта, Лейбница и Канта с зоопсихологией в 19 веке развивали и Ламарк и за ним Дарвин, “Жизнь животных” Брэма и др.подобные “Рассказы о животных”, в связи с наследственностью — от анализа преступного поведения Ламброзо, Гальтона и др. к психо- и нейрогенетике сейчас. На самых простых из известных, “домашних и общественных” животных – пчелах Карл фон Фриш изучил их язык и связи, коммуникацию и организацию.

Фриш пометил пчел, чтобы различать их и нашел, что обнаружившая корм-сахар пчела возвращается в улей, исполняя танец, указывающий другим пчелам место, расстояние, направление на пищу и Солнце – ориентир. Это подобно инструкциям и навигации пилотов, т.о.общей. В поведении обнаружились примитивные рефлексы, описанные в 19 веке. Лоренц и Тинберген показали, что поведение насекомых и позвоночных – рыб, птиц, млекопитающих также определяется врожденными инстинктами-рефлексами, реакций на ситуации как сигнал, “отключающий торможение” инстинктов. Инстинктивное поведение включает стереотипный набор движений – так называемый фиксированный характер действия (ФХД) — ответ на определенный «освобождающий» стимул из окружающей среды. Важно столкновение побуждений, у человека, по Павлову, вызывающее и неврозы. Например, самец колюшки ведет самку в свое «гнездо» своеобразным зигзагообразным танцем, отражая ФХД- конфликт между инстинктом защиты своей территории и половым инстинктом. Конфликт между желаниями может привести к смещению ответной реакции, к проявлению иного инстинкта — когда защищающие свою территорию сталкиваются со слишком сильным противником, срабатывает быстрое проглатывание припасенного корма или заигрывание (это может описываться отбором – более вероятного как включающего большее число возможностей, по Больцману-Планку, например, возможности и защиты и сближения в «зигзаге» Тинбергена-Лоренца. Тогда это подобно траектории и принципу стационарного действия в механике и волновой, компенсации – интерференции амплитуд, по Фейнману. Как полагали и Мах и др.). Но сейчас это можно связать с молекулярной генетикой и биохимией, как Кэнделл (НП 2000).

Сигналы (вид, звук, запах) связаны с языком как средством передачи и обмена информации, обучения, изменения поведения и реакций на окружающее — семиотикой — с искусством, техникой и “экономикой”, у животных описанных Ламарком после Аристотеля и Галена (его «О постулатах Гиппократа и Платона») в Др.Греции и Риме.

Если Аристотеля считают отцом психологии, как и др.наук, и «Метафизику» и «Н.этику» он начинал и заканчивал последовательностью развития от чувств до разума Бога (Нуса), то в отношении их места он вопреки традиции пифагорейцев и Платона даже помещал мышление не в голове, а сердце и несмотря на авторитет высмеявшего это Галена в медицине еще при Галилее большинство представляло это по Аристотелю. Платон разделил организм на три части с центрами пищеварительной, сосудистой и нервной системы в печени, сердце и мозге, Аристотель дал лучшие обобщения психических функций, а Гален связал их  с  общим разных органов, выделив и преобразующие «пневму» 3 видов «желудочки» — не только в ЖКТ, но и в сердце и мозге. Эмбриология в Новое время подтвердила первичность формирования этих трех трубок и без их понятия выделяемые обычно отделы их дают больше путаницы. Место памяти в 1950-х связали со стенкой боковых желудочков в виде морского конька, по греч.-гиппокампом.

. Связь психики или «души» с пространством развивали философы НВ, от введшего понятие координат и дуализм протяжения и мышления Декарта до априорных форм созерцания Канта и НКФ. Узнавание и представление, память – функции и понятия психологии (от псюхе- душа, и логос) связывают с физическим пространством через подобие карт – окружения, мест обитания, где бывали, мысленные — в понятиях я и не-я (НКФ) в мире, ориентиры в 2-3Д – ближе-дальше, справа — слева (вход, дома, свои и родителей…). Развиваются они в эволюции и у каждого всю жизнь и играют центральную роль в сохранении субъекта и его действиях в представляемом  нами мире. Развитие техники дошло до устройств типа  компьютеров, программ и игр с их персонажами, которые также могут запоминать пройденный путь и представлять его в виде карт,  усилиями создателей. Предполагаемые части памяти и мозга в ХХ веке представляли как нервные клетки (нейроны) и их группы. Они обеспечивающие поиск ответов на вопросы «где я?», «что здесь есть и как оно расположено?» и «как попасть отсюда туда?».

Клетки места 

Ученые НВ пытались исключить понятия души и сложных ненаблюдаемых психических процессов. Причинный анализ рефлексов Декарта, Павлова и бихевиористов представлял животных как автоматы (жестко реагирующие на стимулы типа голода, партнера и врага), а запоминание и поиск пути в виде цепочки стимулов и реакций типа условных рефлексов. Пиаже и другие считали это началом, первым уровнем развития.*

Гипотезу представления «карты местности» в мозге формулировал в середине ХХ века американский психолог Эдвард Толмен (1886—1959). Животное, исследуя местность, постепенно формирует когнитивную карту, помогающую ориентироваться. В экспериментах Толмена крысы свободно обследовали лабиринт, не будучи голодными, из любопытства. Но когда крысы проголодались и в лабиринт положили приманку, те животные, которые раньше уже гуляли по лабиринту «просто так», находили ее быстрее — значит, карта в их мозге формировалась и без практической необходимости. Но  какие именно структуры отвечают за построение карты?Новые экспериментальные технологии, вживление в мозг животному микроэлектродов, позволили регистрировать сигналы от отдельных нервных клеток, в то время как животное ведет обычный образ жизни, к чему стремился и Павлов.

Джон О’Киф, американец ирландского происхождения, в конце 60-х годов работал в Лондонском университетском колледже, в лаборатории Патрика Уолла, знаменитого исследователя боли. Записывая сигналы от участка гиппокампа, называемого СА1, у крыс, свободно гуляющих по огороженной площадке, О’Киф открыл так называемые клетки места.

Гиппокамп — парная структура в височных отделах мозга, которая отвечает за формирование эмоций и консолидацию памяти, то есть превращение кратковременной памяти в долговременную. Именно повреждение гиппокампа лишило знаменитого «пациента Г.М.» способности запоминать новые события (см. «Химию и жизнь», 2011, № 8).

ОКиф описал гиппокамп как пространственную (1971) и когнитивную карту (1978), ориентации, связал ее с памятью, предсказал нейроны границы (2000) и др., Мозеры (2005) описали разные слои ее.

Игнобелевской премией 2003 года по медицине высмеивали Элинор Магуайр с коллегами «за доказательство того факта, что у лондонских таксистов есть мозги» (см. «Химию и жизнь», 2004, № 12) -область гиппокампа, которая считается ответственной за пространственную память, в среднем больше, чем у людей других профессий, а у опытных таксистов больше, чем у начинающих («Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA», 2000, 97, 8, 4398—4403, «Current Biology», 2011, 21, 24, 2109—2114).  Джон О’Киф и его студент показали, что именно определенные клетки гиппокампа генерируют сигналы тогда и только тогда, когда животное находится в определенном месте площадки (O’Keefe, Dostrovsky, «Brain Research», 1971, 34, 171—175). И что нейроны включаются именно в ответ на пребывание в определенной точке пространства, а не субъективное чувство (С)- сенсорные впечатления (это сигнал «я здесь», а не «я вижу и чувствую О». Активность разных клеток места создавала нейронную карту мест). Позднее — и что гиппокамп содержит карты многих мест, — каждая «комплектация» клеток формирует свою карту.

Технику записи сигналов от нейронов свободно гуляющего животного, в том числе и от гиппокампа, использовали и до О’Кифа, но обычно животному давали элементарные поведенческие задачи или исследовали реакцию на конкретный стимул, О’Киф же изучал естественное поведение, ближе этологам (премии 1973). Он установил также, что клетки места вовлечены и в формирование памяти.

Предположение об участии гиппокампа в пространственном ориентировании сначала встретили скептически.

В 1980—90-е признали карты  в гиппокампе. Но Мэй-Бритт и Эдвард Мозер заинтересовала так называемая медиальная энторинальная кора рядом с гиппокампом — обмениваемая с ним сигналами. Найдя «клетки места», когда животных запустили на более обширные площадки, обнаружили (Hafting, T., Fyhn, M., Molden, S., Moser, M.B., and Moser, E.I. «Nature», 2005, 436, 801—806, doi:10.1038/nature03721) покрытие невидимой сеткой с треугольными ячейками, — клетка нового типа включалась, когда крыса оказывалась в любой из вершин треугольников! У разных клеток, расположенных в одном слое, размер ячеек и ориентация решеток одинаковы, но различаются положения вершин, одна сетка сдвинута относительно другой, так что вместе они покрывают всю плоскость. Клетки разных слоев «настроены» на разные размеры ячеек, от сантиметров до метров, — чтобы оценивать малые и большие расстояния. Нейроны, открытые Мозерами, стали называть клетками координационной сетки, или грид-клетками.

В 2013 Э.Мозер с супругой предположил, что память (вообще, в смысле «жизненного пути») развилась из пространственной (изученной в 1970-х ОКифом и др.). С консолидацией той как оперативной в долговременную, отличающую высших животных и человека (по Аристотелю, через обобщение чувств в памяти, памяти в опыт, опыта в искусство и далее, до ума-бога). В результате в 2014 супруги Мозер и ОКиф  получили премию.

По теории «памяти двух состояний» гиппокамп удерживает информацию в бодрствовании, и переводит её в кору полушарий во время сна (включая запоминание и кодирование окружающего пространства). Синдром Корсакова — заболевание гиппокампа,  при сравнительной сохранности следов долговременной памяти утрачивает память на текущие события. Уменьшение объёма гиппокампа — ранний признак болезни Альцгеймера — старческого слабоумия. Это, как и др.болезни, даже онко-, можно объяснить «не упражнением- обновлением», по Платону — и т.о.вопреки нейрологии 19-20 вв. НС обновляется в этом месте и может противостоять старению (верующие и ученые поэтому живут дольше)!

По Кирсти Сполден, Джонас Фризен и др. скорость образования новых нейронов гиппокампа для взрослого человека оценивается в 1400 нейронов ежесуточно, 1.75% обновляющейся в течение года от среднего объёма в 30 млн нейронов.

Т.о.пространственные клетки (place cells) возбуждаются в определенном месте, вне зависимости от направления движения, большинство же частично чувствительны к направлению движения и положению головы. Т.н.контекстно-зависимые клетки, могут возбуждаться в зависимости от прошлого животного (ретроспективы) или ожидаемого будущего (перспективы). Те же пространственные клетки у человека задействованы в поиске пути во время навигации по виртуальным городам (с имплантированными в мозг электродами. Гиппокамп необходим для решения даже простейших задач, требующих пространственной памяти (например, поиск пути к спрятанной цели). Без него  не вспомнить, где были и как добраться до места назначения; потеря ориентации в местности —  симптом амнезии. По томографии, гиппокамп наиболее активен  во время успешного перемещения в пространстве, в поиске кратчайших путей между уже хорошо известными местами (поэтому у таксистов и больше, и правая, задняя часть гиппокампа увеличилась за счет передней).

С  2003 года, в Университете Калифорнии в Лос-Анджелесе (США) под руководством Теодора Бергера (Theodor Berger) разрабатывается искусственный гиппокамп  —  кодирование информации для сохранения в других отделах мозга, играющих роль долговременной памяти,  компьютерного чипа с двумя пучками электродов: входным — для регистрации электрической активности других отделов мозга и выходным — для направления электрических сигналов в мозг. В 2006-10 для математической модели гиппокампа Уэйк Форест разработал  схему запоминания действия и протез смог улучшить способности мозга крысы при одновременной работе с естественным гиппокампом.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *